Противотуберкулёзные препараты, в зависимости от их эффективности, подразделяют на основные и резервные.
К основным противотуберкулёзным препаратам относят: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин.
Их назначают в виде отдельных или комбинированных лекарственных форм.
К противотуберкулёзным препаратам резерва относят: протионамид (этионамид), канамицин, амикацин, капреомицин, циклосерин, рифабутин, ПАСК, фторхинолоны. К ним можно отнести и новые препараты - рифапентин, спарфлоксацин и др.
Комбинированные противотуберкулёзные препараты
Риффатер, рифанаг, майрин, трикокс, тибинекс, тубитал-1, тубитал-2 и др. — появившиеся в последнее время комбинированные таблетированные противотуберкулёзные препараты с фиксированными дозами, содержащие два или три основных химиопрепарата (изониазид + рифампицин; изониазид + этамбутол; изониазид + рифампицин + пиразинамид). Они значительно облегчают контроль и соблюдение режима лечения.
Комбинированные противотуберкулёзные препараты с фиксированными дозами содержат два или более препаратов в одной таблетке. Комбинации из двух препаратов (например, рифампицин + изониазид) применяются очень широко; в последнее время увеличивается использование таблеток, включающих рифампицин, изониазид и пиразинамид.
Противотуберкулёзные препараты основного ряда
Изониазид
ИЗОНИАЗИД (Isoniazid) C6H7N3O (противотуберкулёзный препарат основного ряда)
Гидразид изоникотиновой кислоты — обладает высокой бактерицидной активностью против размножающихся туберкулёзных микобактерий. Механизм действия противотуберкулёзного препарата изониазид основан главным образом на подавлении синтеза ДНК. Кроме того, противотуберкулёзный препарат изониазид угнетает синтез фосфолипидов МБТ и нарушает целостность их клеток. Изониазид быстро всасывается из кишечника и легко проникает во все биологические жидкости и ткани. Концентрация противотуберкулёзного препарата изониазид в плазме снижается в 2 раза через 0,5 – 3 ч в зависимости от генетически детерминированной быстроты процессов ацетилирования в организме пациента. Выводится изониазид преимущественно через почки в течение 24 ч, главным образом в виде неактивных метаболитов.
Применяется во всех рекомендуемых ВОЗ схемах противотуберкулёзной терапии впервые выявленных больных. Иногда изониазид применяют самостоятельно для профилактики туберкулёза (химиопрофилактика).
Обычно изониазид принимают перорально, однако больным, находящимся в критическом состоянии, препарат можно вводить внутримышечно или внутривенно (капельно).
Применение изониазида. Взрослые и дети: 5 мг/кт (4—6 мг/кг) ежедневно, максимум 300 мг (10 мг/кг 3 раза в неделю; 15 мг/кг 2 раза в неделю).
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Гиперчувствительность к изониазиду; заболевания печени.
ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ.
У больных с хроническими заболеваниями печени полезно периодически проверять уровень печеночных аминотрансфераз в сыворотке крови. Больные с вероятностью развития невритов (гипотрофия, хронический алкоголизм или диабет) должны одновременно принимать пиридоксин в дозе 10 мг ежедневно. У больных эпилепсией лечение следует проводить под тщательным наблюдением, так как прием изониазида может провоцировать развитие приступов.
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
Обычно больные хорошо переносят лечение противотуберкулёзным препаратом изониазидом в рекомендуемых дозах. Иногда в течение первой недели приема препарата наблюдаются системные или кожные проявления гиперчувствительности.
Возможность развития невритов исключается, если больные с повышенным риском ежедневно принимают пиридоксин. У чувствительных больных (особенно на поздних стадиях лечения) могут появиться другие, более редкие, формы неврологических расстройств, включая невриты зрительного нерва, токсические психозы иди судороги, приводящие к отказу от приема изониазида. Со стороны сердечно-сосудистой системы могут наблюдаться артериальная гипертензия, усиление ишемии миокарда (у людей пожилого возраста).
Гепатит наблюдается редко, но является серьезным осложнением; тяжелые последствия можно предупредить, если сразу же прекратить прием препарата. Однако чаще значительный подъем уровней печеночных трансаминаз в сыворотке крови в начале лечения не имеет клинического значения; эти нарушения исчезают спонтанно во время второй фазы лечения.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
После передозировки противотуберкулёзным препаратом изониазидом через 0,5 - 3,0 ч могут наблюдаться тошнота, рвота, нарушения слуха и зрения, а также речи. При большой передозировке иногда развивается кома, которой предшествуют нарушения дыхания и ступор. Могут отмечаться тяжелые судороги.
Острая передозировка - тошнота, рвота, нарушение зрения и слуха, невнятная речь, угнетение дыхания, ступор, кома, судороги. Меры помощи: промывание желудка, искусственная вентиляция легких, в/в барбитураты короткого действия, пиридоксин, осмотические диуретики, бикарбонат натрия при развитии метаболического ацидоза.
Если больной принял чрезмерную дозу изониазида недавно (по истечении нескольких часов), рекомендуются искусственная рвота и промывание желудка. В дальнейшем проводят гемодиализ.
Рифампицин
РИФАМПИЦИН (Rifampicin) C43H58N4O12 (противотуберкулёзный препарат основного ряда)
Полусинтетическое производное рифамцина — сложного макролидного противотуберкулёзного антибиотика, который угнетает синтез рибонуклеиновой кислоты у многочисленных патогенных микроорганизмов. Противотуберкулёзный препарат рифамцин — обладает бактерицидной активностью и выраженным стерилизующим эффектом по отношению к микобактериям туберкулёза, располагающимся как внутри, так и внеклеточно, и действует как на быстро размножающиеся, так и на медленно размножающиеся МВТ.
Противотуберкулёзный препарат рифампицин — жирорастворимый препарат. После перорального приема рифампицина он быстро всасывается и проникает во все ткани и биологические жидкости; при воспалительных изменениях мозговых оболочек значительные количества препарата проникают в спинномозговую жидкость. При однократном приеме600 мг концентрация рифампицина в сыворотке крови достигает максимального уровня (около 10 мкг/мл) через 2—4 ч с последующим постепенным снижением до половины этой концентрации в течение 2—3 ч. Рифампицин интенсивно рециклируется в системе кишечник – печень: образующиеся в печени метаболиты выделяются с фекалиями.
Резистентность МВТ к рифампицину развивается довольно быстро, поэтому препарат всегда следует применять вместе с другими противотуберкулёзными лекарствами.
Применение. Противотуберкулёзный препарат рифампицин входит во все 6- и 8-месячные схемы лечения туберкулёза, рекомендуемые ВОЗ в настоящее время.
Дозировка. Рифампицин рекомендуется принимать не менее чем за 30 мин до еды, так как при одновременном приеме с пищей всасывание препарата из кишечника ухудшается. Взрослые и дети: 10 мг/кг (8—12 мг/кг) ежедневно, максимум 600 мг в сутки, 2 или 3 раза в неделю.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Гиперчувствительность к рифампицину, нарушение функции печени.
ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ.
У больных, которые возобновляют прием противотуберкулёзного препарата рифампицина после длительного перерыва в лечении, могут наблюдаться серьезные иммунологические расстройства, приводящие к нарушениям функции почек, гемолизу или тромбоцитопении. В таких редких случаях необходимо сразу же отказаться от приема рифампицина.
Следует контролировать функционирование печени, особенно у больных с заболеванием этого органа, а также у пожилых людей и лиц, злоупотребляющих алкоголем. Необходимо предупредить больных о возможном окрашивании мочи, слезной жидкости, слюны и мокроты в красный цвет, а также о том, что могут стойко окраситься контактные линзы.
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
Большинство больных хорошо переносят лечение противотуберкулёзным препаратом рифампицином в рекомендуемых дозах, хотя возможны расстройства кишечника.
Другие побочные реакции рифампицина (высыпания на коже, лихорадка, гриппоподобный синдром и тромбоцитопения) могут наблюдаться при лечении интермиттирующим методом. Эксфолиативный дерматит чаще встречается у больных туберкулёзом с сопутствующей ВИЧ-инфекцией.
У больных, принимающих рифампицин 3 раза в неделю, отмечались также преходящая олигурия, одышка и гемолитическая анемия.
Эти реакции обычно исчезали, если больной переходил на схему лечения с ежедневным приемом препаратов.
Умеренное повышение концентрации билирубина и трансаминаз в сыворотке крови, наблюдающееся нередко в начале лечения, обычно является транзиторным и не имеет клинического значения.
Однако у некоторых больных развивается связанный с передозировкой гепатит, который может привести к летальному исходу.
Поэтому рекомендуется никогда не превышать рекомендуемую максимальную суточную дозу 10 мг/кг (600 мг/сут).
ПЕРЕДОЗИРОВКА
В течение первых нескольких часов после приема чрезмерной дозы рифамцина полезно промывание желудка. Очень большие дозы могут приводить к угнетению функций ЦНС. Специфического противоядия нет, проводится поддерживающая терапия.
Пиразинамид
ПИРАЗИНАМИД (Pyrazinamide) C5H5N3O (противотуберкулёзный препарат основного ряда)
Противотуберкулёзный препарат пиразинамид — синтетический аналог никотинамида, обладающий слабой бактерицидной активностью против микобактерий туберкулёза, но дающий выраженный стерилизующий эффект, особенно в относительно кислой внутриклеточной среде в макрофагах или в очагах острого воспаления. Пиразинамид обладает высокой эффективностью в течение первых двух месяцев лечения, когда имеются острые воспалительные изменения, и его применение способствует сокращению продолжительности лечения и снижению риска развития рецидивов.
Противотуберкулёзный препарат пиразинамид легко всасывается из желудочно-кишечного тракта и быстро проникает во все ткани и биологические жидкости. Максимальный уровень в плазме достигается через 2 ч после приема препарата, а снижение концентрации в 2 раза отмечается через 10 ч.
Пиразинамид метаболизируется преимущественно в печени, большая часть продуктов метаболизма выводится с мочой.
Применение. Пиразинамид входит во все 6- и 8-месячные схемы лечения туберкулёза, рекомендуемые в настоящее время ВОЗ.
Дозировка. Взрослые и дети (и течение первых 2 — 3-х мес): 25 мг/кг ежедневно (20—30 мг/кг); 35 мг/кг (30—40 мг/кг) 3 раза и неделю; 50 мг/кг (40—60 мг/кг) 2 раза в неделю.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Гиперчувствительность к пиразинамиду, тяжелые поражения печени.
ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ.
Следует проводить тщательное наблюдение за больными диабетом, так как могут отмечаться значительные колебания концентрации глюкозы в крови. Может обостряться подагра.
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
Переносимость противотуберкулёзного препарата пиразинамида обычно хорошая. Реакции гиперчувствительности наблюдаются редко, но некоторые больные жалуются на чувство жжения кожи. Нередко на начальных стадиях лечения пиразинамидом отмечается умеренный подъем концентрации трансаминаз в сыворотке крови. Случаи тяжелой гепатотоксичности редки.
В результате угнетения секреции в почечных канальцах обычно повышается уровень мочевины в крови, но в большинстве случаев это не сопровождается развитием каких-либо симптомов. Нередко отмечаются артралгии (особенно плечевых суставов), купирующиеся приемом обычных анальгетиков. Частота и тяжесть уремии и артралгии снижаются при приеме пиразинамида с перерывами (2-3 раза в неделю).
ПЕРЕДОЗИРОВКА
В литературе имеются немногочисленные данные о лечении передозировки пиразинамида. Сообщалось об острых нарушениях функции печени и уремии, при которых применяли, главным образом, симптоматическое лечение. Хорошие результаты в первые часы после передозировки противотуберкулёзным препаратом пиразинамидом дают искусственная рвота и промывание желудка.
Специфических антидотов нет, поэтому применяют поддерживающее лечение.
Стрептомицин
СТРЕПТОМИЦИН (Streptomycin) C21H39N7O12 (противотуберкулёзный препарат основного ряда)
Противотуберкулёзный препарат стрептомицин — антибиотик группы аминогликозидов широкого спектра действия.
Аминогликозид, продуцентом которого являются стрептомицеты Streptomyces griseus. Стрептомицин используется при лечении туберкулёза и инфекций, вызванных чувствительными грамотрицательными бактериями. Нарушает процесс синтеза бактериальной клеткой белка, связанного с рибосомальной субчастицей 30S.
Противотуберкулёзный препарат стрептомицин не всасывается из желудочно-кишечного тракта, но после внутримышечного введения легко проникает в межклеточные пространства большинства тканей, где быстро достигает бактерицидной концентрации, особенно в туберкулёзных кавернах. Небольшие количества стрептомицина обычно проникают и в спинномозговую жидкость, хотя при воспалительных изменениях мозговых оболочек проницаемость гематоэнцефалического барьера увеличивается. Концентрация препарата в плазме снижается в 2 раза через 2—3 ч; у новорожденных, пожилых людей и больных с тяжелыми нарушениями функции почек — значительно позже. Стрептомицин выводится из организма в неизмененном виде с мочой.
Применение стрептомицина. Стрептомицин используется в нескольких схемах лечения больных туберкулёзом, рекомендуемых в настоящее время ВОЗ.
Дозировка и способы введения стрептомицина. Стрептомицин необходимо вводить глубоко внутримышечно. Шприцы и иглы должны быть тщательно простерилизованы, чтобы исключить малейший риск передачи возбудителей инфекций.
Взрослые и дети: 15 мг/кг (12—18 мг/кг) ежедневно или 2—3 раза в неделю. Больные старше 60 лет плохо переносят ежедневное введение более 500—750 мг.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Гиперчувствительность к стрептомицину, поражения слухового нерва, миастения.
ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ.
Реакции гиперчувствительности наблюдаются редко. Если же они возникают (обычно это наблюдается в течение первой недели лечения), от стрептомицина следует немедленно отказаться. После нормализации температуры и исчезновения сыпи можно попытаться провести десенсибилизацию.
Если возможно, не следует использовать стрептомицин при лечении детей, так как его инъекции весьма болезненны и, кроме того, могут привести к стойкому нарушению слуха. У пожилых людей и больных с нарушениями функции почек в результате кумуляции стрептомицина иногда наблюдается интоксикация. Под контролем функции почек стрептомицин в уменьшенных дозах можно вводить и больным с почечной недостаточностью.
По возможности, следует периодически проверять уровень противотуберкулёзного препарата стрептомицина в сыворотке крови и вносить коррективы в дозировку, чтобы перед следующей инъекцией стрептомицина его концентрация в плазме не превышала 4 мкг/мл.
Инъекции стрептомицина нужно делать в перчатках, чтобы предупредить развитие контактного дерматита.
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
Инъекции стрептомицина болезненны, и в местах его введения могут форм пропиться стерильные абсцессы. Нередко отмечаются выраженные реакции гиперчувствительности. Нарушения вестибулярного аппарата при правильной дозировке наблюдаются редко. При головной боли, рвоте и нарушениях равновесия необходимо снизить дозу.
По сравнению с другими аминогликозидами стрептомицин обладает меньшей нефротоксичностью. При уменьшении количества мочи, а также при выявлении альбуминурии или цилиндров в моче доза препарата должна быть немедленно снижена наполовину. Редкими побочными реакциями оказываются гемолитическая анемия, апластическая анемия, агранулоцитоз и тромбоцитопения.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
Хорошие результаты может дать гемодиализ. Специфического антидота нет, проводится поддерживающая терапия.
Этамбутол
ЭТАМБУТОЛ (Ethambutol) C10H24N2O2 (противотуберкулёзный препарат основного ряда)
Противотуберкулёзный препарат этамбутол — активен в отношении M.tuberculosis (включая их штаммы, устойчивые к стрептомицину, канамицину, изониазиду, ПАСК и этионамиду), а также ряда атипичных микобактерий (M.kansasii, M.avium, M.xenopi).
Этамбутол — cинодический аналог 1,2-этандиамина, обладает бактериостатической активностью против М. tuberculosis, М. bovis и некоторых нетуберкулёзных микобактерий. Связываясь с внутриклеточными структурами, влияет на липидный обмен микобактерий, синтез RNA, связывает ионы меди и магния, и связи с чем нарушаются структура рибосом и синтез белка. Используется в комбинации с другими противотуберкулёзными средствами для предупреждения или замедления развития лекарственной резистентности.
Противотуберкулёзный препарат этамбутол легко всасывается из желудочно-кишечного тракта. Его концентрация в плазме достигает максимума через 2 ч и снижается вдвое за 3—4 ч. Этамбутол выводится с мочой как в неизмененном виде, так и в виде неактивных метаболитов. Около 20 % неизмененного этамбутола экскретируется с фекалиями.
Применение этамбутола. Этамбутол входит в несколько схем противотуберкулёзной терапии, рекомендуемых ВОЗ в настоящее время.
Дозировка и способы введения этамбутола. Взрослые: 15 мг/кг (15 — 20 мг/кг) ежедневно; 30 мг/кг (25 — 35 мг/кг) 3 раза в неделю или 45 мг/кг (40—50 мг/кг) 2 раза в неделю. Дети: максимум 15 мг/кг ежедневно.
Для предупреждения интоксикации дозировку этамбутола рекомендуется тщательно рассчитывать; больным с нарушениями функции почек препарат назначают в уменьшенных дозах.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Гиперчувствительность к этамбутолу, неврит зрительного нерва любой этиологии, неспособность (например, маленьких детей) сообщить о нарушениях зрения; клиренс креатинина менее 50 мл/мин.
ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ.
Необходимо предупреждать больных о том, что при ухудшении зрения и нарушениях цветоощущения нужно немедленно прекратить лечение и сразу же обратиться к врачу. Детям младшего возраста или больным, которые не смогут сообщить о таких нарушениях, этамбутол назначать не следует. Если есть подозрение, что у больного имеется почечная недостаточность, до начала лечения рекомендуется проверить функцию почек.
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
При лечении большими дозами может развиться неврит зрительного нерва, который быстро приводит к снижению остроты зрения и нарушению цветоощущения. Ранние нарушения обычно имеют обратимый характер, однако если лечение этамбутолом не будет прекращено своевременно, может наступить слепота. Иногда развиваются невриты нижних конечностей.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
В течение нескольких первых часов после передозировки можно применять искусственную рвоту и промывание желудка. Позже благоприятный эффект может быть получен при использовании гемодиализа. Специфических антидотов нет, поэтому при передозировке этамбутола проводят поддерживающую терапию.
